全面抗战爆发后，杜月笙以中国红十字会副会长名义组织上海市救护委员会，救护军民达260万人。
1937年8月13日，日寇全面进攻上海，上海守军奋起抗战。杜月笙以中国红十字会总会副会长名义，联合各团体组织上海市救护委员会，并同时成立救护队10队、急救队13队、临时救护医院24所，征集救护汽车98辆，并特约公、私医院16所收容受伤军民。
据统计，杜月笙所领导的救护输送医疗工作，共救护了抗日受伤军民44398人。此后，杜月笙又筹划在松江、昆山、苏州、无锡、杭州等地设立重伤医院，每年医院少则收治伤员二三百人，多则达三四千人。南京沦陷之后，中国红十字会总会及各地工作人员大多撤退到汉口。杜月笙亲自乘飞机到汉口，与政府有关部门统一商定救护方针，在汉口成立临时救护委员会，设置医疗队37队，后因需要逐渐增加至178队，共有工作人员近3000人。
据统计，至抗战结束，红十字会所救护的军民总数已达260万人。这一可观的成绩，与红十字会广大工作人员的努力分不开，但杜月笙在其中的领导作用不容忽视。救护工作所需的物资、车辆，许多都出于杜的号召，也不排除他自己的“毁家纾难”。在这一点上，他号召他所能影响的团体包括他的帮会组织捐助抗战，是起了很大作用的。在抗战中，他坚持在上海，包括参加抗敌后援会工作，直至11月上海沦陷，他才秘密撤退。
在上海抗战中，与戴笠共同创建了一支1万人的武装游击部队，配合正规军，参加抗战
杜月笙在上海抗战中所办的另一件大事是与戴笠共同创办了“苏浙行动委员会别动队”参加抗战。尽管戴笠一生以与中共作斗争为己任，但在抗战中，他的思想倾向基本属于黄埔系中主战的少壮派军人阵营，在这一点上，“人之爱国，谁不如我”的杜月笙与他是一致的。两人本来即为挚友，在抗日这一点上又有共识，所以两人商定在上海建立一支1万人的武装游击部队，以帮会和工人为基础，配合正规军作战，并负责肃谍防奸等工作。
杜月笙自己出钱捐赠了5000支快慢机手枪，又利用自己的影响，动员了帮会成员、工人、学生、店员、失业青年入伍。10月，这支仅以一月时间仓促成立的游击部队，在上海南市和苏州河两岸配合正规军与日寇作战，尽管作战力差，但大多成员异常英勇顽强，为中华民族抗战作出了牺牲。
据事后统计:别动队战死兵共1500人以上，受伤500余人。据说，杜月笙颇为悲痛，他不是心疼钱，而是哀怜那些为国捐躯的青年，其中很多人是他的徒弟。
中国红十字会总会理事室迁移香港后，杜月笙亲自主持工作，筹措救护事业经费
1938年春，中国红十字会总会理事室迁移香港，杜月笙亲自主持工作，并设立总办事处，以接受海外捐助的物资，并同时筹措救护事业的经费。可以说，杜月笙此时是非常辛劳的。当时，国民党政府还设有中央赈济委员会。
“八．一三”抗战后，蒋介石安排杜月笙为该会常委，负责粤、桂、闽三省称第九救济区工作。为了工作方便，杜月笙将第九救济区办事机关与中国红十字会机关合设于香港九龙柯士甸道他的宅寓也在此，并在香港最大的饭店辟有房间，专与各方接触。当时，海外侨胞对抗战捐助的物资及对难民的救济品，都由杜月笙接收运往汉口或重庆。同时，杜还负责与戴笠合作布置向沦陷区搜集情报及锄奸策反工作。
据说，上海另一帮会头目张啸林投敌被暗杀，也与杜月笙有关。另外，轰动中外的高宗武、陶希圣脱离汪伪集团，并公布“汪伪密约”，也是杜月笙与戴笠共同策反的。
香港沦陷后，杜月笙撤退重庆，主持红十字会会务工作，办理前方救护、后方空袭救护、医疗等工作
在抗战的开始阶段，海外物资大部份通过香港转运国内，杜月笙以红十字会名义办理接收、转运，为抗战事业做出了一些贡献。香港沦陷后，红十字会总会于1940年移设重庆，杜月笙也撤退重庆，主持会务工作，办理前方救护、后方空袭救护、医疗等工作。
1942年，杜月笙筹建了重庆医院，当时有床位300张，各科设备齐全，是当时最先进的战时后方医院，受到舆论的称赞。另外，杜月笙在搜购、抢运战略物资方面也做了大量工作。抗战胜利后，杜月笙返回上海，督促上海复员工作，并协助恢复、加强了上海红十字会分会的组织，对该会推进各种社会服务工作奠定了基础。
上世纪50年代后，杜月笙客居香港。1952年，他弥留前对妻子云:“把我的尸骨带回上海，葬在浦东高桥老家。”但他的遗愿终未实现，1952年11月遗骨被运往台湾，至今暂厝台北南效大尖山麓。
大陆过去的报刊、书籍中，人们常看到有关过去上海滩青帮头目杜月笙的文字，大多述及他的种种劣迹，间或提到，杜讲义气，有骨气，在抗战中作了一些贡献。近日，《北京日报》刊文，罕有的讲述了这位传奇人物在抗日战争中鲜为人知的贡献。
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